단백질분해 운명 결정의 근본적인 해답 발견

DGIST(총장 국양) 뉴바이올로지학과 이병훈 교수 연구팀은 하버드의대, 막스플랑크 연구소, 보훔 루르 대학과의 해외 협력연구를 통해 단백질분해 과정을 조절하는 새로운 탈유비퀴틴화 효소의 작용 원리를 세계 최초로 규명했다. 향후 단백질분해를 응용하는 신약 개발을 위해 획기적인 패러다임을 제공할 것으로 기대된다.

세포 내 단백질 항상성(protein homeostasis)의 성공적인 유지를 위해서는 유비퀴틴-프로테오좀 시스템(ubiquitin-proteasome system)으로 대표되는 단백질분해(proteolysis) 조절기전이 중요하다. 일반적으로 단백질분해 마스터 효소 복합체인 프로테오좀(proteasome)과 단백질분해 조절 효소인 탈유비퀴틴화 효소(deubiquitinating enzyme)가 단백질분해 과정에서 핵심적인 역할을 담당함은 잘 알려져 있지만, 실제적으로 어떠한 분자적인 작용 원리에 의해 단백질분해가 조절되는지에 대해서는 여전히 수수께끼로 남아 있었다.

이에 DGIST 이병훈 교수팀은 프로테오좀 상에 존재하는 탈유비퀴틴화 효소인 Ubp6/USP14이 일종의 “알로스테릭 스위치(allosteric switch)”로 작용하여 단백질기질 분해를 정교하게 조절할 수 있음을 규명하였다. 이러한 스위치를 통해 프로테오좀과 탈유비퀴틴화 효소는 서로 간에 일종의 양방향 시그널을 주고받으면서, 단백질기질 분해 여부와 함께 분해를 위한 최적의 타이밍을 결정하게 된다.

해당 연구를 통해 그동안 학계에 난제로 남아 있던 “프로테오좀이 정확히 언제, 어떻게 단백질기질의 분해 운명을 결정하는지”에 대해 단백질 턴오버 동역학(protein turnover kinetics) 측면의 결정적 단서를 발견하였다는 점에서 큰 의미가 있다. 특히, 이번 연구를 통해 현재 가장 중요한 약물 타겟 중 하나인 단백질분해 시스템을 새로운 시각으로 조명하고, 프로테오좀과 탈유비퀴틴화 효소를 능동적으로 조절함으로써 질병단백질의 효과적인 분해를 유도하는 유망한 신약후보물질을 개발할 기회를 제공할 것으로 기대된다.

이 연구에 공동교신저자로 참여한 DGIST 뉴바이올로지학과 이병훈 교수는 “그동안 여전히 미스터리로 남아 있던 단백질분해 운명 결정의 근본적인 해답을 찾았다는 점에서 이번 연구는 교과서를 다시 쓸 정도의 큰 이정표가 되는 성과”라고 밝혔다. 또한, “현재 신약개발 분야에서 매우 각광받고 있는 분해유도기법을 이용한 질병단백질 제거와 난치성 질병 제어를 목표로 해서, 분해 조절을 기반으로 하는 새로운 치료 기법을 개발할 예정”이라고 말했다.

한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부 및 한국연구재단의 중견연구지원사업, 기초연구실지원사업(BRL), 그리고 DGIST의 그랜드챌린지연구혁신프로젝트(P-CoE)의 지원을 받아 수행됐다.